Учёные обнаружили уязвимость агрессивного рака простаты
Исследователи из Мичиганского университета выявили потенциально эффективную стратегию борьбы с опухолями предстательной железы, которые перестают реагировать на стандартную терапию. Речь идёт о сочетании двух классов препаратов, воздействующих на разные механизмы, с помощью которых раковые клетки меняют свою биологическую "идентичность" и избегают уничтожения.
Результаты доклинических экспериментов показывают: комбинированная терапия способна частично вернуть опухолевым клеткам прежние характеристики и заметно замедлить рост новообразований. Подробности исследования опубликованы в журнале JCI Insight и представлены в материале о новой уязвимости резистентного к лечению рака простаты.
Рак предстательной железы остаётся одним из наиболее распространённых онкологических заболеваний у мужчин. В течение жизни такой диагноз получают примерно один из восьми мужчин. Во многих случаях болезнь удаётся контролировать, однако у части пациентов опухоль распространяется за пределы простаты и становится метастатической. В США это заболевание занимает второе место среди причин смерти мужчин от онкологических болезней.
На ранних этапах большинство опухолей сохраняет сходство с нормальными железистыми клетками простаты. Их рост во многом зависит от мужских половых гормонов - андрогенов, включая тестостерон. Поэтому препараты, блокирующие андрогенные рецепторы, широко применяются при распространённой болезни. Сначала они нередко дают выраженный результат, но со временем практически у всех пациентов развивается устойчивость.
Как опухоль меняет клеточную программу
Одним из способов приспособления рака становится перестройка клеточной идентичности. Опухолевые клетки теряют часть признаков железистой ткани и начинают активировать программы, характерные для других типов клеток, в том числе стволовых. Этот процесс называют трансдифференцировкой.
Ранее учёные установили связь между подобными изменениями и утратой генов TP53 и RB1. Однако оставалось неясным, каким образом исчезновение этих генов запускает столь глубокую перестройку опухоли. Чтобы разобраться в механизме, исследователи сравнили несколько клеточных линий рака простаты и изучили изменения в работе клеточных сигнальных путей.
"Мы увидели две стороны этого перехода: ослабление активности железистых генов и включение программ, которые переводят клетку в состояние, напоминающее стволовое", - отметил Джоши Алумкал, профессор внутренней медицины и сотрудник онкологического центра Rogel.
Такой механизм особенно важен для понимания того, почему обычное лечение рака простаты перестаёт работать. Опухоль не просто продолжает делиться, а фактически меняет собственные свойства, становясь менее зависимой от андрогенов и менее восприимчивой к препаратам, рассчитанным на исходный тип клеток.
Почему понадобилось сочетание двух препаратов
В первой части экспериментов команда проверила действие ингибиторов BET-бромодоменов. Эти вещества подавляют молекулярные программы, помогающие опухолевым клеткам активировать альтернативную идентичность. Препараты действительно замедляли размножение раковых клеток, но не уничтожали их полностью и не обеспечивали стойкого контроля над заболеванием.
Затем исследователи обратили внимание на ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, или DNMT. Такие препараты способны вновь активировать гены, которые были выключены в результате эпигенетических изменений. В данном случае особый интерес представляло восстановление работы железистых генов, утраченных при трансдифференцировке.
Некоторые ингибиторы DNMT уже одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения отдельных заболеваний, включая злокачественные болезни крови. Это потенциально упрощает путь к дальнейшему изучению их применения в онкологии, хотя эффективность и безопасность подобной комбинации при раке простаты ещё предстоит подтвердить в клинических испытаниях.
Когда препараты двух классов объединили, рост опухолевых клеток подавлялся значительно сильнее, чем при использовании каждого средства по отдельности. Аналогичный эффект наблюдался в экспериментах на мышах с имплантированными опухолями.
По словам Уилла Сторка, специалиста исследовательской лаборатории Алумкала, комбинированное лечение изменило значительную часть нарушенной активности генов в опухоли. Кроме того, заметное торможение роста новообразований удалось получить при дозировках, существенно меньших рекомендуемых, а сама комбинация хорошо переносилась животными.
Перспективы для пациентов с устойчивой опухолью
Учёные предполагают, что такой подход может оказаться эффективнее одностороннего воздействия. Один препарат блокирует программы, поддерживающие альтернативную клеточную идентичность, а второй помогает вернуть активность генов, связанных с железистой природой опухоли. Иными словами, комбинация одновременно мешает раку адаптироваться и частично возвращает его к состоянию, при котором он может стать более уязвимым для терапии.
Следующий этап работы - определить, какие именно гены отвечают за противоопухолевый эффект. Это позволит выявить пациентов, которым потенциально подойдут новые методы лечения рака простаты, и разработать биомаркеры для отбора участников будущих исследований.
Особое значение результаты имеют для больных, у которых диагностирован резистентный к лечению рак простаты. Сегодня варианты терапии для таких пациентов ограничены, особенно если опухоль уже распространилась на кости, лимфатические узлы или внутренние органы. При этом метастатический рак простаты требует не только контроля первичной опухоли, но и подавления клеточных механизмов, позволяющих ей выживать в новых тканях.
Исследователи подчёркивают, что пока речь идёт о лабораторных и животных моделях, а не о готовой схеме лечения. Нельзя самостоятельно комбинировать препараты или переносить результаты экспериментов на человека без клинической проверки. Тем не менее работа демонстрирует перспективное направление: лечение рака предстательной железы может учитывать не только гормональную зависимость опухоли, но и её способность менять клеточную программу.
В дальнейшем аналогичная стратегия может быть полезна и при других видах рака, где встречается трансдифференцировка. Учёные рассматривают возможность применения подобных принципов при опухолях лёгких и поджелудочной железы. Если дальнейшие исследования подтвердят безопасность и эффективность подхода, он способен расширить возможности терапии для пациентов, которым стандартное лечение уже не помогает.
